在癌症研究中，特别是肿瘤免疫疗法领域，寻找到合适的肿瘤特异性靶点是一项至关重要的任务。合适的肿瘤靶点需要在癌症细胞中高表达，但又不能在任何正常组织中存在，以避免可能导致病人死亡的极端副作用。传统的癌症靶点通常集中在跨膜蛋白上，例如CD19、CD22等谱系特异性的CAR-T疗法已经通过FDA批准，为血液癌患者带来了希望[1]。
肿瘤新抗原 (neoantigen) 是一类非常短的多肽序列，由肿瘤细胞的HLA分子呈递到细胞膜上，进而被自身T细胞所识别并杀伤。鉴定出特异性的肿瘤新抗原推动了许多新兴的个性化治疗，包括癌症疫苗、TCR-T和自身T细胞转移疗法，并在临床上取得了一定的成功[2]。
然而，目前对肿瘤新抗原的研究主要集中在由于肿瘤细胞突变导致的新抗原上。然而，有些肿瘤类型并不具备高的突变率 (比如brain cancer)，导致现有的肿瘤免疫疗法在这些癌症中效果有限[3]。此外，大多数突变引起的新抗原都不具备广谱性，每个患者的突变都是独特的，增加了药物开发的成本，因为需要个性化定制。
为了扩展治疗效果广泛的新抗原，辛辛那提儿童医院的Nathan Salomonis研究组与弗吉尼亚大学的研究人员联合发表了一篇题为Splicing neoantigen discovery with SNAF reveals shared targets for cancer immunotherapy的文章，该文章于2024年1月17日在Science Translational Medicine上发表。研究提出并验证了一种产生新抗原的新途径，即通过一种广谱的转录后调控机制，可变剪切(alternative splicing)，来产生新抗原。
在该研究中，作者团队首先开发了一套全新的计算工具，名为Splicing Neo Antigen Finder (SNAF)。基于该团队开发的新型肿瘤特异性预测模型(BayesTS)[4]和免疫原性预测(deepimmuno)[5]，SNAF能够高通量地鉴别由于肿瘤特异性可变剪切所导致的新抗原，以及产生胞外新表位 (ExNeoEpitope) 的膜蛋白。
团队将第一种新抗原称为T细胞抗原，因为其主要效应细胞为T细胞的TCR受体，而新的胞外膜表位则被称为B细胞抗原，因为其主要效应细胞为BCR受体，例如CAR-T和单克隆抗体。研究团队将其开发的工具应用于黑色素瘤患者中，成功预测出一部分高度可信的T细胞抗原，并通过蛋白质组学和生化实验手段证明了它们的存在和有效性。
另一方面，团队也鉴定出一部分胞外新表位，并运用最新的长读长测序技术，结合Alphafold2三维结构预测进行验证。此外，通过荧光免疫的方法证明了这些抗原在细胞内的具体位置，为设计单克隆抗体或CAR-T提供了坚实的基础。
总的来说，这项研究全面阐述并验证了靶向可变剪切新抗原 (splicing neoantigen) 的可信性。研发的计算工具可直接应用于其他肿瘤研究，为那些新抗原稀缺的肿瘤患者带来了新的希望。
该研究的共同第一作者为辛辛那提儿童医院的李光远博士和Shweta Mahajan。辛辛那提儿童医院的李光远博士、Tamara Tilburgs教授和Nathan Salmonis教授为该论文的共同通讯作者。
(来源：BioArt)
参考文献：
1. L. Labanieh, C. L. Mackall, CAR immune cells: design principles, resistance and the next generation. Nature 614, 635–648 (2023).
2. N. Xie, et al., Neoantigens: promising targets for cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy 8, 1–38 (2023).
3. M. S. Lawrence, et al., Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 499, 214–218 (2013).
4. G. Li, A. Bhattacharjee, N. Salomonis, Quantifying tumor specificity using Bayesian probabilistic modeling for drug target discovery and prioritization. bioRxiv (2023) https:/doi.org/10.1101/2023.03.03.530994.
5. G. Li, B. Iyer, V. B. S. Prasath, Y. Ni, N. Salomonis, DeepImmuno: deep learning-empowered prediction and generation of immunogenic peptides for T-cell immunity. Brief. Bioinform. 22 (2021).
链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade2886