过继细胞移植（ACT）使用来自癌症患者的肿瘤浸润淋巴细胞，在体外扩增后回输到患者体内，这为T细胞免疫治疗的临床疗效提供了初步原理证明。近年来，CTLA-4和PD-1的单克隆抗体的免疫检查点阻断（ICB）疗法的成功，为T细胞免疫疗法带来了临床突破。免疫检查点阻断疗法的功效主要归功于其对CD8+T的再激活。CD8+T细胞以主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子呈现的加工肽表位的形式特异性识别肿瘤抗原，干扰素（IFN）上调抗原呈递和MHC表达。抗原识别后，CD8+T细胞释放细胞溶解颗粒和IFNγ，引发细胞死亡。尽管具有临床疗效，但免疫检查点阻断疗法受到MHC缺陷和IFN无反应的肿瘤细胞克隆的限制，这些细胞克隆逃逸CD8+T细胞的识别和杀伤。 

　　有新的研究证据表明，CD4+T细胞也可以促进抗肿瘤免疫，而且独立于它们作为CD8+细胞溶解性T细胞的辅助和调节作用。CD4+T细胞的一个亚群对表达MHC-II的肿瘤细胞产生细胞溶解效应功能。此外，CD4+T细胞被证明能够通过动员髓系细胞来根除不表达MHC-II的肿瘤细胞，然而，这种间接CD4+T细胞效应机制的治疗潜力仍不清楚。而且，CD4+T细胞在肿瘤组织内的时空动态和作用机制尚未得到充分解释。 

　　2023年6月14日，德国马格德堡大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：CD4+ T cell-induced inflammatory cell death controls immune-evasive tumours 的研究论文。 

　　该研究表明，CD4+T细胞能够诱导免疫逃逸肿瘤发生炎性细胞死亡，以独立于CD8+T细胞的方式发挥癌症免疫治疗作用。 

　　大多数临床应用的癌症免疫疗法依赖于CD8+细胞溶解性T细胞直接识别和杀死肿瘤细胞的能力。而这些策略受到主要组织相容性复合体（MHC）缺陷肿瘤细胞和免疫抑制肿瘤微环境的限制。 

　　CD4+T细胞独立于CD8+T细胞参与抗肿瘤免疫的能力已被越来越多地认识到，但如何释放其全部抗肿瘤免疫治疗的潜力，仍不清楚。 

　　该研究描述了一种机制——少量CD4+T细胞足以根除能够逃逸CD8+T细胞直接靶向的MHC缺陷的肿瘤。CD4+效应T细胞优先聚集在肿瘤浸润边缘，在那里它们与MHC-II+CD11c+抗原呈递细胞相互作用。 

　　该研究发现，辅助T细胞1型细胞导向的CD4+T细胞和先天免疫刺激将肿瘤相关的髓细胞网络重新编程为干扰素激活的抗原呈递和表达iNOS的肿瘤杀伤效应表型。CD4+T细胞和杀伤肿瘤的骨髓细胞共同协调诱导远程炎性细胞死亡，间接根除干扰素无反应和MHC缺陷肿瘤。 

　　CD4+效应T细胞与活化的表达iNOS的肿瘤杀伤单核细胞和巨噬细胞合作，协调MHC缺陷和IFN无反应肿瘤的远程炎性细胞死亡 

　　这些研究结果为在临床中应用CD4+T细胞和先天免疫刺激物奠定了基础，其能够补充CD8+T细胞和自然杀伤（NK）细胞的细胞溶解活性，以促进癌症免疫治疗。 

　　（来源：生物世界） 

　　原文出处：Kruse B, Buzzai AC, Shridhar N, et al. CD4+ T cell-induced inflammatory cell death controls immune-evasive tumours. Nature. 2023 Jun 14. doi: 10.1038/s41586-023-06199-x. Epub ahead of print. PMID: 37316667.