CD8+T细胞在控制肝脏中的乙型肝炎病毒(HBV)感染以及杀灭受感染的肝细胞方面发挥着关键作用，但是在慢性感染期间，病毒特异性CD8+T细胞功能失调，无法清除受感染的肝细胞。在少数慢性乙型肝炎患者中，感染的免疫控制自发恢复，这表明这些患者中病毒特异性T细胞功能的丧失是可逆的，不一定像在耗竭的病毒特异性T细胞中观察到的那样是表观遗传编程的。

　　通过免疫疗法(例如治疗性疫苗接种)来增强病毒特异性免疫，被认为是恢复慢性乙型肝炎患者病毒特异性CD8+T细胞功能的有希望的方法。然而，在持续的肝细胞感染期间，导致肝脏中病毒特异性CD8+T细胞功能丧失的原因在很大程度上仍不清楚。

　　近日，德国慕尼黑工业大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection 的研究论文。

　　该研究证明了肝窦内皮细胞作为肝脏“免疫变阻器”，使HBV病毒特异性CD8+T细胞难以被激活，并导致其效应功能丧失，而通过靶向抑制性的腺苷酸环化酶-cAMP-PKA信号轴来调节肝脏“免疫变阻器”功能，有望提高旨在重建慢性HBV感染中HBV特异性CD8+T细胞反应的治疗方法的效果。

　　慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染影响着全球3亿患者，在这些患者中，病毒特异性CD8+T细胞由于仍不明确的机制而失去功能，导致无法消除HBV感染的肝细胞。

　　在这项最新研究中，研究团队证明了肝窦内皮细胞作为肝脏“免疫变阻器”使病毒特异性CD8+T细胞难以被激活，并导致其效应功能丧失。

　　在诸如乙型肝炎病毒(HBV)等嗜肝病毒持续感染的临床前模型中，功能失调的病毒特异性CXCR6+ CD8+T细胞在肝脏中积聚，作为一个特征性标志，显示出与T细胞耗竭不同的环腺苷酸反应元件调节因子(CREM)转录活性增强。在慢性乙型肝炎患者中，检测到循环和肝内HBV特异性CXCR6+ CD8+T细胞具有增强的CREM表达和转录活性，其比例占HBV特异性CD8 T细胞的12%-22%。然而，敲除T细胞中的抑制性CREM/ICER异构体未能恢复T细胞免疫。这表明CREM活性是T细胞功能丧失的结果，而非原因，CREM上游的蛋白激酶A(PKA)磷酸化增强这一观察结果进一步支持了这一点。

　　事实上，该研究还发现，由于T细胞腺苷酸环化酶活性增加而增强的cAMP-PKA信号转导，增加了CREM活性，并抑制了持续性肝脏感染中的T细胞激活和效应功能。

　　从机制上讲，在肝细胞上识别其抗原的CD8+T细胞与肝窦内皮细胞建立了紧密而广泛的接触，从而增强了T细胞中的腺苷酸环化酶-cAMP-PKA信号转导。

　　在这些在肝细胞上识别其抗原的肝脏CD8+T细胞中，T细胞受体信号通路关键信号激酶的磷酸化受损，使其难以被激活。因此，与肝窦内皮细胞的紧密接触以免疫变阻器样的方式通过腺苷酸环化酶-cAMP-PKA信号轴抑制了靶向表达病毒抗原的肝细胞的HBV特异性CD8+T细胞的激活和效应功能。

　　了解决定慢性乙型肝炎中HBV特异性CD8+T细胞效应功能丧失的分子机制对于开发更有效的免疫疗法具有重要意义。HBV对肝细胞的严格嗜性避免了对树突状细胞的感染，HBV的隐匿功能避免了炎症，病毒特异性T细胞在肝内的弱启动都导致了HBV特异性CD8+T细胞免疫启动不足，但当HBV特异性CD8+T细胞识别被HBV感染的肝细胞时，肝脏“免疫变阻器”有助于抑制其效应功能。

　　通过靶向抑制性的腺苷酸环化酶-cAMP-PKA信号轴来调节肝脏“免疫变阻器”功能，可能会提高旨在重建慢性HBV感染中HBV特异性CD8+T细胞反应的治疗方法的效果。

　　(来源：生物世界)

　　原文出处：Bosch M, Kallin N, Donakonda S, Zhang JD, Wintersteller H, Hegenbarth S, Heim K, Ramirez C, Fürst A, Lattouf EI, Feuerherd M, Chattopadhyay S, Kumpesa N, Griesser V, Hoflack JC, Siebourg-Polster J, Mogler C, Swadling L, Pallett LJ, Meiser P, Manske K, de Almeida GP, Kosinska AD, Sandu I, Schneider A, Steinbacher V, Teng Y, Schnabel J, Theis F, Gehring AJ, Boonstra A, Janssen HLA, Vandenbosch M, Cuypers E, Öllinger R, Engleitner T, Rad R, Steiger K, Oxenius A, Lo WL, Klepsch V, Baier G, Holzmann B, Maini MK, Heeren R, Murray PJ, Thimme R, Herrmann C, Protzer U, Böttcher JP, Zehn D, Wohlleber D, Lauer GM, Hofmann M, Luangsay S, Knolle PA. A liver immune rheostat regulates CD8 T cell immunity in chronic HBV infection. Nature. 2024 Jul;631(8022):867-875. doi: 10.1038/s41586-024-07630-7. Epub 2024 Jul 10. PMID: 38987588; PMCID: PMC11269190.

　　链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38987588/