急性感染通常伴随着食欲减退(或厌食)和嗜睡等“疾病行为”，这些“疾病行为”看似简单寻常，但其实际上是由免疫系统介导的一套精心调控的代谢适应性反应所介导的结果。人体产生和感知“疾病行为”的目的是优化免疫系统的营养供应，使代谢重塑的程度与感染强度相匹配，同时抑制病原体的复制[1]。

　　普遍认为高效的免疫反应是一个非常消耗能量的过程，感染期间以食欲减退为代表的低能量摄入貌似会对机体对抗感染产生适得其反的效果，甚至抑制免疫反应，增加了感染的易感性。然而，有研究发现通过低碳水饮食等营养调节方式实现的类似禁食的代谢状态，可以在急性病毒和细菌感染期间提高机体的生存率[2]。尽管如此，营养限制通过代谢重塑影响免疫反应的内在机制目前仍不甚清楚。

　　哺乳动物的血糖水平由以胰岛素和胰高血糖素为核心的内分泌回路控制，胰岛素在进食后由胰岛β细胞分泌，刺激细胞对葡萄糖的摄取，降低血糖水平。感染期间，免疫细胞的细胞代谢发生重塑，摄取葡萄糖的能力提高，这种向糖酵解代谢的转变对于抑制急性感染至关重要。先前的研究表明，巨噬细胞分泌的IL-1β在小鼠中有助于刺激餐后胰岛素的分泌，突显了血糖稳态调节中的免疫-内分泌联系[3]。然而，感染期间是否存在特异性的免疫代谢途径，及其与 “疾病行为”的关系，仍然未被完全理解。

　　近日，克罗地亚里耶卡大学Bojan Polić实验室领衔在Nature Immunology杂志发表了题为An IFNγ-dependent immune–endocrine circuit lowers blood glucose to potentiate the innate antiviral immune response的研究文章，作者通过探究病毒感染调控血糖稳态的机制，发现剧烈的病毒感染会导致IFNγ和IL-1β依赖性的胰岛素分泌增加，血糖水平下降，肝糖原分解受抑制，继而诱导了系统性代谢重塑，降低了乳酸的合成，从而减轻其对I型干扰素(IFN-I)转录的抑制作用，使机体处于对病毒感染的高度响应状态。本研究揭示了病毒感染过程中系统性代谢重塑激活机体抗病毒免疫反应的新机制，也为理解为什么糖尿病患者更容易受病毒感染威胁提供了重要见解。

　　大多数感染性疾病的症状与感染强度呈正相关[4]，作者首先探究了血糖稳态是否在该过程中发挥了调节作用。感染不同剂量的小鼠巨细胞病毒(mCMV)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)或感染流感A病毒(IAV)后，作者发现非致死高剂量病毒感染会导致小鼠血糖下降，毒性更高的mCMV-Δm157突变株感染诱导血糖浓度下降的阈值也会降低。而通过补充葡萄糖而诱导慢性高血糖后，小鼠体内的病毒载量变大，死亡率上升。因此，强烈的非致命性病毒感染会引起小鼠空腹血糖下降，这有利于抗病毒反应。

　　接下来作者研究了低血糖促进抗病毒反应的机制。体内和体外实验均表明，葡萄糖限制会导致细胞代谢转变，提高了葡萄糖在TCA循环中的利用率并抑制了乳酸的产生，进而减轻了乳酸对IRF3和NF-kB信号传导的抑制，从而削弱了病毒的复制。高浓度葡萄糖通过抑制IFN-I的产生促进了病毒复制，而葡萄糖限制诱导了组织中的代谢转变，降低了乳酸的产生，继而通过增强抗病毒IFN-I的合成，提高了对感染的抵抗力。此外，通过分析免疫因子对血糖浓度的响应水平，作者发现病毒感染后IFNγ受诱导程度最高，而降低IFNγ水平会阻碍强烈的病毒感染导致的葡萄糖限制。追溯IFNγ的来源后，作者证实系统性感染诱导的葡萄糖限制特异性依赖于γδ T细胞产生的IFNγ。进一步对γδ T细胞的定位进行分析后，作者发现葡萄糖限制与病毒渗入脾脏红髓具有相关性，在强烈的病毒感染后，γδ T细胞定位于红髓中病毒感染细胞的邻近区域。对小鼠进行脾脏切除并施加高剂量病毒感染后，作者发现切脾小鼠感染后未能诱导葡萄糖限制反应，且血清中的IFNγ浓度显著降低。而使用百日咳毒素(PT)处理诱导病毒渗入脾脏红髓，并突破红髓内皮屏障时，γδT 细胞会介导葡萄糖限制。

　　由于作者发现IFNγ并未直接改变感染细胞的代谢反应，也未影响葡萄糖限制对病毒复制的影响，那么病毒感染诱导的葡萄糖限制是如何发生的呢?作者很自然地推测这可能受胰岛素水平的影响。的确，作者发现病毒感染诱导的葡萄糖限制是一个胰岛素依赖的过程。病毒感染过程中系统性的IFNγ分泌与巨噬细胞局部生成的IL-1β共同作用，直接刺激胰腺β细胞合成更多的胰岛素，导致了葡萄糖限制反应。

　　随后，作者探究了胰岛素水平升高是如何介导病毒感染过程中的葡萄糖限制反应的。空腹血糖水平主要由肝脏维持，作者发现病毒感染不仅减少了肝脏的基础葡萄糖分泌，而且诱导了肝脏和骨骼肌中的糖原水平增加，可见病毒感染诱导的葡萄糖限制是通过增加肌肉的葡萄糖摄取和减少肝脏糖原分解而实现的。通过构建I型糖尿病模型小鼠，并施加病毒感染，作者发现病毒感染诱导的葡萄糖限制在高血糖背景下被破坏，从而削弱了抗病毒的IFN-I反应，导致了对病原体易感性的上升。

　　综上所述，本研究发现剧烈的病毒感染会诱导IFNγ和IL-1β依赖性的血糖水平下降，进而触发了组织中的代谢转换，减少乳酸的合成，减轻其对I型干扰素(IFN-I)转录的抑制作用，即感染引起的葡萄糖限制使身体处于对病毒病原体更高的响应状态。相反，高血糖状态会诱导更高的病毒载量，最终导致了死亡率的上升。本研究揭示了一种旨在限制病毒复制的免疫反应介导的系统性代谢控制机制，未来在人类群体中验证这一机制的保守性，并开发新的代谢干预措施以改善糖尿病患者等弱势群体易被病毒感染的困局，前景可期。

　　(来源：BioArt)

　　参考文献：

　　1. Wensveen, F. M., Sestan, M., Turk Wensveen, T. & Polic, B. ‘Beauty and the beast’ in infection: how immune–endocrine interactions regulate systemic metabolism in the context of infection. Eur. J. Immunol. 49, 982–995 (2019).

　　2. Krapic, M., Kavazovic, I. & Wensveen, F. M. Immunological mechanisms of sickness behavior in viral infection. Viruses 13, 2245 (2021).

　　3. Šestan, M. et al. Virus-induced interferon-γ causes insulin resistance in skeletal muscle and derails glycemic control in obesity. Immunity 49, 164–177 (2018).

　　4. Carrat, F. et al. Time lines of infection and disease in human influenza: a review of volunteer challenge studies. Am. J. Epidemiol. 167, 775–785 (2008).

　　链接：https://www.nature.com/articles/s41590-024-01848-3