艾滋病(AIDS)是一种由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的危害性极大的传染病。据联合国艾滋病规划署数据，全球范围内HIV携带者和艾滋病患者人数从2013年末的3430万人增至2018年末的3800万人，且数量仍在快速增长。作为一种通过病毒感染导致的传染病，开发出高效预防疫苗，是防控艾滋病的最重要武器。然而，此前的艾滋病疫苗研发几乎都未获成功。
2024年5月16日，MIT/哈佛大学Ragon研究所Facundo Batista、William Schief、Scirpps研究所 Andrew Ward 等作为共同通讯作者(谢振飞博士为第一作者)在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies 的研究论文[1]。
该研究表明，以mRNA-LNP的形式递送初始免疫原和加强免疫原可产生持久的生发中心(GC)、体细胞超突变和抗体亲和力成熟，这表明mRNA-LNP可能是HIV疫苗开发中的有效工具。
HIV病毒的广泛中和抗体(bnAb)通常是在宿主免疫系统和病毒长期协同进化过程中产生的。在可以产生的数十万亿种独特抗体前体中，只有极少数具有产生HIV bnAb所需的遗传和结构特性。
从艾滋病感染者体内分离出的广谱中和抗体(bnAb)表明，体液免疫系统能够产生有效的抗HIV抗体反应，即使这些抗体稀少且是经过了一段曲折的历程才产生的。胚系靶向(Germline-targeting，GT)疫苗通过序贯免疫接种来诱导产生bnAb。
胚系靶向(GT)HIV疫苗策略的基础是通过多种增强免疫原获得广泛中和抗体(bnAb)。然而，由于记忆B细胞向生发中心(GC)的募集是低效的，并且可能被血清抗体诱导的表位掩蔽所破坏，因此在生发中心经历的B细胞增强后，进一步驱动B细胞受体(BCR)修饰是一个挑战。
研发与V3-聚糖靶向的bnAb BG18类似的诱导bnAb的疫苗，是许多GT疫苗研究的关键目标。在此之前，该团队开发了一个小鼠细胞系，其B细胞受体带有人类BG18前体的重链。将来自该细胞系的B细胞过继转入野生型(WT)小鼠，建立严格的临床前模型，并用于验证一系列GT启动的免疫原。
由于mRNA-LNP免疫原在COVID-19大流行期间显示出了非常好的效果，因此研究团队比较了N332-GT5蛋白三聚体和mRNA-LNP方案。
研究团队发现，在严格的人源化小鼠模型中，在N332-GT5蛋白三聚体启动后，两种新型加强免疫原(B11和B16)都能进一步促进BG18前体的成熟。同时，将两种阶段(启动和加强)以mRNA-LNP形式递送也提供了长期激活，并观察到驱动了体细胞超突变(一种抗体成熟过程)。蛋白质三聚体和mRNA-LNP方案都促进了加强阶段的反应，这可能是由于生发中心(GC)的再供能或记忆B细胞重新招募到生发中心的结果。
该研究中的启动-加强免疫方案在高标准的临床前模型中已显示出对V3-聚糖类抗原的靶向激活和增强作用，这表明可以在GT启动后进行加强免疫。基于蛋白质和mRNA的启动-加强免疫方案的有效性为以V3-聚糖表位为中心的HIV疫苗的临床开发开辟了道路。
值得一提的是，该团队于2023年5月在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：A first-in-human germline-targeting HIV nanoparticle vaccine induced broad and publicly targeted helper T cell responses 的研究论文[2]。
在这项旨在测试自组装纳米颗粒HIV疫苗的安全性和免疫反应的1期临床试验中，研究团队在参与临床试验的志愿者中观察到了强大的T细胞反应，这标志着人类在开发疫苗以结束全球HIV/艾滋病流行方面迈出了重要一步。
(来源：生物世界)
参考文献：
[1] Xie Z, Lin YC, Steichen JM, Ozorowski G, Kratochvil S, Ray R, Torres JL, Liguori A, Kalyuzhniy O, Wang X, Warner JE, Weldon SR, Dale GA, Kirsch KH, Nair U, Baboo S, Georgeson E, Adachi Y, Kubitz M, Jackson AM, Richey ST, Volk RM, Lee JH, Diedrich JK, Prum T, Falcone S, Himansu S, Carfi A, Yates JR 3rd, Paulson JC, Sok D, Ward AB, Schief WR, Batista FD. mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies. Science. 2024 May 17;384(6697):eadk0582. doi: 10.1126/science.adk0582. Epub 2024 May 17. PMID: 38753770.
[2] Cohen KW, De Rosa SC, Fulp WJ, deCamp AC, Fiore-Gartland A, Mahoney CR, Furth S, Donahue J, Whaley RE, Ballweber-Fleming L, Seese A, Schwedhelm K, Geraghty D, Finak G, Menis S, Leggat DJ, Rahaman F, Lombardo A, Borate BR, Philiponis V, Maenza J, Diemert D, Kolokythas O, Khati N, Bethony J, Hyrien O, Laufer DS, Koup RA, McDermott AB, Schief WR, McElrath MJ. A first-in-human germline-targeting HIV nanoparticle vaccine induced broad and publicly targeted helper T cell responses. Sci Transl Med. 2023 May 24;15(697):eadf3309. doi: 10.1126/scitranslmed.adf3309. Epub 2023 May 24. PMID: 37224227; PMCID: PMC11036875.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38753770/