胰腺导管腺癌(PDAC)的5年生存率低于10%，预计将在2030年成为癌症死亡的第二大原因。肥胖和2型糖尿病(T2D)是胰腺癌的危险因素，这些患者多表现出高胰岛素血症、高血糖、炎症增加和血脂异常，流行病学研究结果显示高胰岛素血症与PDAC风险增加和生存率较差有关，而减少胰岛素的产生可抑制Kras突变小鼠的胰腺上皮内瘤变(PanIN)癌前病变[1, 2]，此外，单细胞分析表明高胰岛素血症患者的PanIN微环境中多种细胞类型的基因表达发生改变。尽管有诸多证据指示胰岛素信号传导在胰腺癌中的重要作用，但详细的病理生理学和分子机制仍不清楚。
近日，来自加拿大英属哥伦比亚大学的Janel L. Kopp团队和James D. Johnson团队在Cell Metabolism杂志上合作发表了文章 Hyperinsulinemia acts via acinar insulin receptors to initiate pancreatic cancer by increasing digestive enzyme production and inflammation，他们证明表达KrasG12D的胰腺腺泡细胞中的胰岛素受体(Insr)在高脂饮食诱导肥胖的条件下，对于高胰岛素血症驱动的PanIN形成是必不可少的，其丧失可抑制与高胰岛素血症相关的胰腺癌的发生，揭示了高胰岛素血症与胰腺癌发生之间的联系机制。
在>95%的PDAC临床病例中可检测到KRAS激活突变，胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)信号传导的改变，包括涉及KRAS/MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR的级联反应，也常见于人类和动物胰腺癌中。为了揭示高胰岛素血症与胰腺癌的相关性，作者构建了腺泡特异性KrasG12D且InsrKO的小鼠模型并给予高脂饮食(HFD)，在43.5周龄时解剖小鼠，可观察到PDAC仅存在于InsrWT雄性小鼠中，且胰腺实质几乎被胰腺上皮内瘤变、囊肿或腺泡-导管化生(ADM)所占据，且免疫组化分析显示Insr的缺失能减少Akt和Erk信号传导，提示限制腺泡细胞中的胰岛素/Insr活性可减弱HFD和Kras激活驱动胰腺癌发展的倾向。
为了确定PanIN形成过程中Insr作用的潜在分子机制，作者对12周龄的KrasG12D且InsrKO或InsrWT小鼠胰腺进行无偏总蛋白质组和磷酸化蛋白质组学分析，并对差异富集蛋白进行聚类分析。结果显示，InsrWT小鼠中与PanIN形成相关的蛋白质上调，而InsrKO小鼠中被包装成酶原颗粒供分泌的大多数蛋白质显著下调，意味着腺泡细胞中Insr的缺失会引起消化酶产生减少。磷酸蛋白组学分析显示InsrKO小鼠胰腺中参与转录延伸、mRNA剪接、核斑点形成以及蛋白质翻译起始和延伸的蛋白磷酸化显著降低。
考虑到腺泡细胞或胰腺实质中胰蛋白酶原的自激活可能有助于诱发胰腺炎，那么在Insr缺失情况下酶的减少则可以减轻损伤[3]，为确认腺泡细胞中Insr的缺失是否减少了与KrasG12D激活和PanIN形成相关的损伤、炎症和/或纤维化，作者对12周龄小鼠胰腺组织中胶原蛋白(天狼星红标记)、活化的成纤维细胞(α平滑肌肌动蛋白标记，αSMA)和巨噬细胞(F4/80标记)进行量化，可观察到在InsrWT小鼠中天狼星红、αSMA和F4/80染色围绕化生导管以及附近小叶中的周围腺泡。此外，作者还构建了腺泡细胞形成ADM的3D离体模型以评估胰岛素水平是否影响腺泡到导管的转变，TGF-α可诱导导管状管腔结构的形成，而增加胰岛素浓度则显著增强该诱导效果。值得注意的是，胰蛋白酶抑制剂能完全阻断胰岛素和TGF-α之间的协同作用，InsrKO小鼠的腺泡在有或没有TGF-α的情况下均形成较少的ADM，且不受胰岛素影响，表明上述作用是由Insr介导的。
综上所述，这项工作的目的是验证肥胖状态下高胰岛素血症直接作用于腺泡细胞以促进胰腺癌发生的假设，而研究结果支持腺泡细胞中的Insr在饮食诱导肥胖和Kras激活突变的背景下可驱动胰腺癌发生。因此，针对胰岛素受体信号通路或高胰岛素血症本身可能作为治疗和预防胰腺癌的潜在策略。
(来源：BioArtMED)
参考文献：
1. Zhang, A.M.Y., Wellberg, E.A., Kopp, J.L., and Johnson, J.D. (2021). Hyperinsulinemia in obesity, inflammation, and cancer. Diabetes Metab.J. 45, 285–311. https://doi.org/10.4093/dmj.2020.0250.
2. Stolzenberg-Solomon, R.Z., Graubard, B.I., Chari, S., Limburg, P., Taylor, P.R., Virtamo, J., and Albanes, D. (2005). Insulin, glucose, insulin resistance, and pancreatic cancer in male smokers. JAMA 294, 2872–2878. https://doi.org/10.1001/jama.294.22.2872.
3. Smith, J.P., and Solomon, T.E. (2014). Cholecystokinin and pancreatic cancer: the chicken or the egg? Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 306, G91–G101. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00301.2013.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37913768/