越来越多的证据表明，巨自噬/自噬-溶酶体途径的缺陷对阿尔茨海默病(AD)中淀粉样蛋白β(Aβ)的积累起到贡献作用。长期以来，有氧运动(AE)一直被研究作为一种延缓和治疗AD的方法，尽管其确切的作用和机制尚不为人们所熟知。
2023年11月15日，江南大学柴高尚团队在Autophagy 在线发表题为“Aerobic exercise attenuates autophagy-lysosomal flux deficits by ADRB2/β2-adrenergic receptor-mediated V-ATPase assembly factor VMA21 signaling in APP-PSEN1/PS1 mice”的研究论文，该研究揭示了AE能够通过激活ADRB2/β2肾上腺素能受体来逆转自噬-溶酶体缺陷，从而显著减轻APP-PSEN1/PS1小鼠中的淀粉样蛋白β病理。分子机制研究发现，AE可以通过上调AMP激活蛋白激酶(AMPK)-MTOR(雷帕霉素靶点激酶)信号通路来逆转自噬缺陷。
AE可以通过上调VMA21水平来逆转V-ATPase功能。通过使用普萘洛尔(拮抗剂，30μM)抑制ADRB2可以阻断AE减轻Aβ病理和认知缺陷，通过抑制自噬-溶酶体通量。AE可能通过多种途径缓解AD，而ADRB2-VMA21-V-ATPase通过增强Aβ通过自噬-溶酶体途径的清除来改善认知功能，这也为AE减轻AD的病理进展和认知缺陷提供了新的理论基础。
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，是最常见的痴呆形式。由于全球人口老龄化，全球有超过5500万人患有痴呆，到2050年这一数字将增加到约7800万人。有强烈的证据显示，淀粉样蛋白β(Aβ)的积累是AD发病和神经退行的关键事件。Aβ在自噬-溶酶体中的缺陷导致其积累和聚集，引发病理标志，包括过度磷酸化的MAPT/tau、突触损伤和退行、线粒体功能障碍和神经元丧失。
APP(淀粉样蛋白前体蛋白)、PSEN1(presenilin 1)和PSEN2(presenilin 2)基因的突变是家族性AD的原因。然而，95%以上的AD病例是散发性的，没有明确的原因。重要的是，越来越多的证据表明，神经细胞Aβ吞噬和清除的损害是晚发性AD的重要前奏。因此，大量研究集中在发现能够促进Aβ清除的有效药物上，包括Aβ抗体和Aβ分泌酶抑制剂。然而，它们大多数都未能减轻认知缺陷，并引起副作用，包括神经炎症和其他神经病理。
相反，人们已经付出了很大努力，探索可能减轻记忆障碍的有效生活方式，包括认知训练计划、有氧运动(AE)、饮食等。这些研究为AD的预防和治疗带来了新的视角。长期以来，AE一直被研究作为预防和辅助治疗措施，用于心血管疾病、肥胖症、抑郁症、焦虑症和痴呆等身体和精神障碍。一些研究表明AE干预对AD患者的认知障碍有益。最近的荟萃分析证据表明，AE或体育活动可能是减缓潜在AD患者和受影响患者认知衰退的潜在策略。AE或运动干预可能会降低AD相关病理生物标志物的水平，如过度磷酸化的MAPT/tau和淀粉样负荷。然而，AE在患者中的保护机制仍不清楚。
自噬是细胞质大块内容物、异常蛋白聚集物和过时或受损细胞器的自溶体降解的主要途径。它通常由生理和病理过程以及来自异常蛋白、聚集物和受损细胞器的细胞应激激活。它还在Aβ的降解中发挥关键作用，提高自噬已被证明可以降低AD中的Aβ水平。事实上，自噬功能障碍在包括AD在内的神经退行性疾病中发挥作用。此外，在AD中，自噬功能障碍还可能受到V-ATPase(溶酶体型H+跨膜ATPase)和BECN1(beclin 1)减少的影响。
在AD大脑中，神经元的自噬过程减少，表现为自发神经瘤内大量自噬泡积累，包括自噬体和自溶小体。然而，分子机制尚不清楚。V-ATPase组装因子VMA21是V-ATPase的必需组装分子，它在自噬泡性肌病和滤泡性淋巴瘤中发挥重要作用。VMA21缺陷提高溶酶体pH，导致溶酶体降解能力下降并抑制自噬。V-ATPase活性是自溶体酸化的关键条件。重要的是，V-ATPase活性降低导致Aβ在AD小鼠模型大脑中增积在增大的去酸自噬体内，形成老年斑。然而，降低的V-ATPase活性，尤其是在AD中的机制，鲜有报道。
该研究揭示了AE可以逆转自噬-溶酶体缺陷，显著减轻Aβ病理和认知损害，其机制涉及ADRB2介导的V-ATPase组装因子VMA21信号通路。AE通过上调VMA21水平来逆转V-ATPase功能，伴随着MTOR(雷帕霉素靶点激酶)信号通路的抑制。通过普萘洛尔(prop)(拮抗剂，10μM)抑制ADRB2可以阻断AE减轻Aβ病理和认知缺陷，通过抑制自噬-溶酶体通量。总之，该研究表明，AE可以通过上调ADRB2-VMA21-V-ATPase途径来减轻Aβ病理，这也揭示了AE减轻AD病理进展和认知缺陷的新的理论基础。
(来源：iNature)
原文出处：Wu JJ, Yu H, Bi SG, Wang ZX, Gong J, Mao YM, Wang FZ, Zhang YQ, Nie YJ, Chai GS. Aerobic exercise attenuates autophagy-lysosomal flux deficits by ADRB2/β2-adrenergic receptor-mediated V-ATPase assembly factor VMA21 signaling in APP-PSEN1/PS1 mice. Autophagy. 2023 Nov 15:1-17. doi: 10.1080/15548627.2023.2281134. Epub ahead of print. PMID: 37964627.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37964627/