对初始CD4+T细胞分化命运的调控一直是免疫学研究的焦点，主要围绕T细胞激活过程中的多种因素，如抗原浓度与亲和力、共刺激与共抑制信号、炎症因子类型和代谢调控等，影响其分化命运的机制进行研究。

　　2023年12月7日，中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员、时玉舫研究员团队在 Nature Immunology 期刊发表了题为：Oleic Acid Availability Impacts Thymocyte Preprogramming and Subsequent Peripheral Treg Cell Differentiation 的研究论文。

　　该研究发现，胸腺基质微环境中油酸的可利用性影响CD4-CD8-双阴性(Double negative，DN)胸腺细胞，调控其成熟为初始CD4+T细胞后向调节性T细胞(Treg)分化的潜能，揭示了T细胞免疫调控的新机制。

　　体内油酸合成是由硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)催化完成。该研究发现SCD1缺失显著提高小鼠外周血、淋巴组织及主要组织器官中Treg的比例与数量，显著抵抗实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的发生与发展。

　　利用条件性敲除小鼠、骨髓移植、胸腺移植和T细胞体外发育等体系，研究揭示胸腺上皮细胞中SCD1缺失引起油酸产生障碍是影响T细胞发育和决定初始CD4+T细胞向Treg分化增加的关键，与CD4+T细胞本身SCD1的缺失无关。上述作用所调控的关键环节是DN2-DN3胸腺细胞。在油酸缺乏胸腺基质微环境中，胸腺细胞内表观遗传修饰酶DOT1L活性上调，并通过H3K79me2修饰促进DN3胸腺细胞中Atp2a2基因座的染色质开放水平。这一表观遗传学印记从DN3阶段一直保留至外周初始CD4+T细胞。

　　在T细胞被激活后，发育过程中缺乏油酸所形成的初始T细胞借以ATP2A2-calcium-NFAT-Foxp3信号轴促进Treg分化。这项研究揭示了T细胞发育的早期阶段接受胸腺基质微环境油酸信号，对对外周T细胞分化偏好性的产生具有决定性影响，为理解不同生理病理环境中T细胞免疫调控机制提供了崭新的视角。

　　总的来说，该研究通过揭示胸腺油酸在T细胞发育早期DN阶段对其预编程，赋予成熟初始CD4+T细胞特定表观遗传印记，决定其向Treg分化的潜能，为理解CD4+T细胞分化和免疫调控机制提供全新视角。

　　中国科学院上海营养与健康研究所博士后林良宇、博士胡明源为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员、时玉舫研究员为论文共同通讯作者。