阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，和20 多种其他痴呆和运动障碍疾病统称为Tau蛋白病。这些疾病的病理学特征是由微管相关蛋白 tau 的过度磷酸化和丝状形式组成的细胞内神经原纤维缠结。Tau 编码基因 MAPT 的突变也会导致 tau 蛋白病的遗传性子集。随着人口老龄化，这种疾病的发病率越来越高，给家庭和社会造成了沉重的负担。然而， tau 蛋白如何从可溶性单体转化为不溶性纤维状聚集体仍然是个谜，这个知识上的这种明显差距阻碍了针对这一大类疾病的基于机制的疗法的开发。
2023年7月28日，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授领导的研究小组在Science杂志上发表题为TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease的研究论文，发现三重基序蛋白TRIM11可以有效抑制 tau 聚集并维持神经元的活力和连接性，TRIM11在阿尔茨海默病人大脑中显著下调，而通过腺相关病毒(AAV)颅内递送 TRIM11 可改善多种 tau蛋白病动物模型的病理、神经炎症和认知障碍。该研究表明 TRIM11 下调有可能是tau蛋白病产生的一个重要原因，恢复 TRIM11 表达可能代表一种对这些疾病的有效治疗策略。
Tau蛋白病与蛋白的错误折叠和聚集
阿尔茨海默病通常以记忆、语言、解决问题能力和其他认知功能下降为特点，这些症状的产生与大脑中负责认知功能的部分神经元受损或死亡相关。这些神经元的损伤或死亡是由蛋白质错误折叠和聚集引起的，其主要病理特征包括两个方面：神经细胞之间的淀粉样斑块和神经元内部的神经原纤维缠结。
淀粉样斑块是由一种名为β淀粉样蛋白的蛋白质组成的的团块，而神经原纤维缠结则由一种名为tau的蛋白质组成。其中，tau蛋白异常与疾病进展的关系更为密切，并且为β淀粉样蛋白产生细胞毒性提供条件。在健康的神经元中，tau 蛋白呈可溶形式，它有助于微管的功能，微管是细胞结构支持的一部分，并在整个神经细胞中输送物质。然而，当 tau 蛋白错误折叠并形成聚集体时，微管无法正常发挥作用并分解，从而损害神经细胞之间的通讯并导致神经细胞死亡。因此，tau蛋白错误折叠和聚集可能是阿尔茨海默病的主要致病原因。
除了阿尔茨海默病之外，tau蛋白聚集还与20多种其他神经退行性疾病有关，例如进行性核上性麻痹、皮克氏病、慢性创伤性脑病等，其统称为 tau蛋白病。
目前，对阿尔茨海默病和其他相关tau蛋白病尚无有效治疗方法。经过数十年的努力和巨额资金的投入以后，迄今只有两个基于β淀粉样蛋白的药刚被FDA批准。但是，这种药只能用于早期的、没有明显症状的阿尔茨海默病患者，并且疗效有限。此外，这些疗法对于其他没有淀粉样斑块的tau蛋白病也不能发挥有效作用。因此，目前探索基于tau蛋白的疗法，比以往任何时候都更加重要。
然而， tau蛋白是如何形成纤维状聚集体这个关键问题仍不清楚。为了维持蛋白质的功能性可溶形式，所有的生物体都依赖于蛋白质质量控制系统。Tau蛋白的聚集是以年龄依赖性的方式进行的，这表明，一个可以防止tau蛋白聚集的蛋白质质量控制系统的能力正在患者大脑中减弱。然而，对这种蛋白质质量控制系统的认识不足严重阻碍了研究人员开发有效的tau靶向疗法的进程。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授实验室的一个研究重点是蛋白质质量控制系统以及这些体系在神经退行性疾病中的作用。为了解决阿尔茨海默病和其他tau蛋白病的发病机制，他们将重点放在三重基序 (TRIM)家族上。这是一个只存在于动物里大型蛋白家族，在人身上有70 多个成员。杨教授实验室最近的研究表明TRIM蛋白在动物细胞中构成一种新型和高效的蛋白质质量控制系统。
在这项研究里，杨教授团队首先系统地分析了这70 多种人类 TRIM 蛋白，发现几种TRIM具有阻止tau聚集的强大能力。接下来，他们分析了大量的人类阿尔茨海默病和对照脑组织，以了解这些有效TRIM蛋白的表达。他们发现TRIM11的表达水平在阿尔茨海默病大脑中显着下调。并且，在对照脑组织和阿尔茨海默病脑组织中， TRIM11表达水平和tau聚集之间存在很强的负相关性，在高表达TRIM11的大脑中，tau聚集水平较低，反之亦然。
在作用机制上，杨教授团队发现TRIM11在防止tau聚集方面发挥着多方面的作用。TRIM11可以对有缺陷的tau蛋白和过量正常的tau蛋白进行蛋白酶体降解，从而将tau蛋白与泛素蛋白酶体途径联系起来。TRIM11还可以作为阻止tau错误折叠和聚集的分子伴侣，以及溶解预先形成的tau聚集体(包括难处理的tau原纤维)的解聚酶。TRIM11在发挥上述功能时，无需任何其他蛋白质辅助因子或三磷酸腺苷 (ATP)参与，而且非常有效。这些特性在机制上和功能上将TRIM11与传统的蛋白质质量控制系统区分开来, 后者不仅需要多个组件的协调作用以及 ATP 水解产生的能量，而且不能有效防止 tau 蛋白的聚集。
研究人员发现在各种细胞模型中，TRIM11可防止细胞内tau蛋白的自发性和诱导性的聚集，使tau蛋白保持可溶性状态。在神经元中，下调内源性TRIM11可降低神经元活性和突触形成;上调TRIM11则增加神经元活性和突触的形成。因此，TRIM11是一种重要的神经保护因子。
Tau蛋白病的治疗
通过传统药理学方法治疗中枢神经系统疾病仍然具有挑战性。近年来，基于AAV的基因疗法作为一种非常具有前景的替代方案受到大家积极地推崇，最近的临床实验也成功地凸显了其实用性。为了研究TRIM11在哺乳动物大脑中的作用并评估其治疗潜力，杨教授团队利用多种tau蛋白病小鼠模型和不同的递送途径(脑实质或脑室给药)，用AAV成功地将TRIM11递送到小鼠的大脑中。他们发现TRIM11颅内递送可有效防止tau蛋白的病理形成和神经炎症。除此之外，TRIM11还可以有效防止认知和运动功能下降。
总的来说，这项研究表明 TRIM11 在预防 tau蛋白病方面发挥着重要作用，并且其下调可能有助于这些疾病的起始和进展。这项研究还强调了一个有效的、动物特异性的蛋白质质量控制系统，该系统的成员，具有可以使用与典型的 ATP 依赖性系统不同的机制执行多项任务的能力。鉴于 TRIM11 的表达似乎受到高度调控，通过小分子上调 TRIM11 可能是可行的。此外，该研究结果为 TRIM11 基因本身作为治疗剂提供了概念证明，这个治疗方法增强了神经元里蛋白质质量控制的能力，从而解决了阿尔茨海默病和其它神经退行性 tau蛋白病的根本原因。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院杨小鲁教授为本篇论文的通讯作者，来自杨教授实验室的博士后张子洋是本文的第一作者。张子洋博士、Dilshan S. Harischandra博士、王瑞芳博士和Shivani Ghaisas博士对这项工作做出了同样的贡献。其他作者包括杨教授实验室的Janet Y. Zhao, Thomas P. McMonagle, 朱贵欣博士, Kenzo D. Lacuarta, 和宋嘉宁博士。此外，该项工作得到宾夕法尼亚大学John Q. Trojanowski教授， 徐弘教授，和Virginia M.-Y. Lee 教授的合作与大力支持。
(来源：BioArt)
原文出处：Zhang ZY, Harischandra DS, Wang R, Ghaisas S, Zhao JY, McMonagle TP, Zhu G, Lacuarta KD, Song J, Trojanowski JQ, Xu H, Lee VM, Yang X. TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease. Science. 2023 Jul 28;381(6656):eadd6696. doi: 10.1126/science.add6696. Epub 2023 Jul 28. PMID: 37499037.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37499037/