在培养细胞模型和实验动物模型中，暴露于促进与宿主细胞质膜上受体结合的刺突蛋白或受体结合结构域（S-RBD），如血管紧张素转化酶2（ACE2），可以直接影响肺血管系统的内皮。在分子水平上，进行性血管内皮病是通过下调ACE2和线粒体损伤以及激活免疫反应（涉及血管内皮细胞和先天免疫细胞之间的串扰）等机制发展起来的。 

　　这些证据强烈表明，在没有完全病毒感染和随后诱导的微环境变化的情况下，特异性棘突蛋白/S-RBD-宿主相互作用可能足以损害肺血管内皮，并导致新冠肺炎的内皮病变和内皮功能障碍。然而，相关的潜在机制仍不清楚，需要进一步研究。 

　　2023年7月14日，广州医科大学王健及钟南山共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了题为“SARS-CoV-2 spike protein receptor-binding domain perturbates intracellular calcium homeostasis and impairs pulmonary vascular endothelial cells”的研究论文，该研究揭示新冠病毒刺突蛋白受体结合域干扰细胞内钙稳态并损害肺血管内皮细胞。暴露于新冠病毒的刺突蛋白或受体结合域（S-RBD）显著影响内皮细胞并诱导肺血管内皮病变。在本研究中，使用血管紧张素转换酶2人源化近交系（hACE2 Tg）小鼠和培养的肺血管内皮细胞来研究刺突蛋白/S-RBD如何影响肺血管内皮。 

　　研究报告了新冠病毒或新冠肺炎感染人群中肺动脉高压（PH）的发生和发展。在感染新冠病毒后，非重症监护室（ICU）和ICU人群中预测的PH患病率应分别为12%和39%。这些临床发现表明新冠病毒、发育性肺血管损伤和肺动脉高压之间存在关联。与新冠肺炎相关的肺血管病与肺动脉高压具有许多病理生理学和病理生物学特征，包括平滑肌肥大和重塑、内皮功能障碍和微血管微血栓。在急性感染期间，肺血管中微血栓的增加可能会导致慢性血栓栓塞性PH的进展。 

　　在长期感染期间，持续的肺血管损伤和微血栓的积聚可能共同驱动长期的肺血管炎症和重塑，这表明PH是一种长期的新冠肺炎并发症，值得进一步评估和关注。先前的研究表明，内皮损伤在启动肺血管重塑和PH中起着至关重要的作用。内皮细胞死亡导致细胞凋亡和增殖之间的失衡，从而出现并促进管腔闭塞病变的建立。此外，内皮细胞损伤通过旁分泌机制刺激平滑肌细胞增殖和内/外膜肥大。这些机制共同促进了PH相关肺血管重塑的发病机制，这也是S-RBD诱导的血管损伤的潜在机制。 

新冠病毒刺突蛋白受体结合域(S-RBD)诱导人肺动脉内皮细胞内钙稳态的急性到长期扰动（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ） 

　　在已有知识的基础上，通过使用体内ACE2人源化近交系小鼠（hACE2 Tg）、体外培养的人和小鼠肺血管内皮细胞，本研究旨在系统地确定刺突蛋白/S-RBD对肺血管内皮和内皮细胞的作用，还探讨了刺突蛋白/S-RBD如何影响细胞内钙稳态并诱导血管内皮细胞损伤的潜在机制。这项研究首次证明，刺突蛋白/S-RBD可以通过依赖于S-RBD-ACE2相互作用、细胞内钙的存在和ACE2钙通道簇的形成的机制，影响Piezo1和SOCC等钙通道的激活和表达。 

　　这些机制被针对S-RBD-ACE2相互作用的特异性抑制剂、细胞内钙螯合剂或针对Piezo1和SOCC的抑制剂抑制。这些数据强调了钙通道在刺突蛋白/S-RBD诱导的肺血管功能障碍和内皮细胞损伤中的潜在作用和贡献。此外，通过使用特异性钙通道抑制剂，该研究结果有力地表明，靶向抑制细胞内钙调节可能是治疗S-RBD诱导的肺血管损伤的有力策略，为新冠肺炎相关肺血管疾病的治疗和长期新冠肺炎并发症的管理提供了新的见解。 

　　（来源：生命科学前沿） 

　　原文出处：Yang K, Liu S, Yan H, Lu W, Shan X, Chen H, Bao C, Feng H, Liao J, Liang S, Xu L, Tang H, Yuan JX, Zhong N, Wang J. SARS-CoV-2 spike protein receptor-binding domain perturbates intracellular calcium homeostasis and impairs pulmonary vascular endothelial cells. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jul 14;8(1):276. doi: 10.1038/s41392-023-01556-8. PMID: 37452066; PMCID: PMC10349149.