内质网是细胞中分布最广的动态多形性细胞器，横跨整个细胞质，其功能是帮助蛋白折叠、合成分泌蛋白、脂质，促进药物代谢和钙信号传导1。内质网自噬（ER-phagy）是自噬体选择性的将内质网包裹，利用溶酶体将其降解的一种细胞应激反应。已有的研究发现内质网自噬可通过内质网定位的受体FAM134B，RTN3L，CCPG1，SEC62，TEX264和ATL3与自噬标记蛋白LC3结合，介导自噬体对片状或管状内质网的识别和包裹2。黄病毒（登革病毒、寨卡病毒等）利用其编码的蛋白酶降解受体FAM134B从而抑制内质网自噬3。冠状病毒可重塑内质网膜系统形成病毒双层膜复制细胞器（DMVs，double membrane vesicles）4。但是关于内质网自噬在冠状病毒DMVs形成中是否发挥作用尚不清楚。
自噬蛋白p62在细胞中存在两种状态：一种是作为自噬配体介导选择性自噬，另一种是与泛素结合形成相分离5,6。然而目前对于p62相分离的功能研究不是很多，p62相分离与内质网自噬是否有关还不清楚。
华中科技大学基础医学院生物化学与分子生物学系、华中科技大学细胞架构研究中心丁彬彬教授课题组联合武汉大学覃雅丽课题组于2023年3 月10日在Cell Reports 上在线发表题为“Coronavirus Subverts ER-phagy by Hijacking FAM134B and ATL3 into p62 Condensates to Facilitate Viral Replication”的研究论文，揭示冠状病毒辅助蛋白ORF8通过相分离抑制内质网自噬，促进病毒复制的新机制。
在本研究中，丁彬彬教授团队发现冠状病毒辅助蛋白ORF8具有相分离特性，通过分析ORF8免疫共沉淀/蛋白质谱结果，发现ORF8与自噬蛋白p62相互作用并形成相分离；ORF8与内质网自噬受体FAM134和ATL3相互作用，将受体劫持进ORF8/p62相分离中，从而阻止内质网自噬的发生，确保病毒可以重塑内质网形成DMVs，利于病毒复制；进一步的研究发现ORF8通过二聚体的形式与FAM134B和ATL3相互作用，但是其二聚对于与p62形成相分离是非必须。
模式图：ORF8与p62形成相分离，劫持FAM134B和ATL3，抑制内质网自噬
本研究将p62相分离与内质网自噬首次联系起来，揭示了病毒如何利用相分离劫持内质网自噬受体，从而驱动病毒复制的全新机制，为后续更深入的探索p62相分离和内质网自噬在病毒感染中的作用及研究开发抗病毒药物提供理论基础和潜在靶点。
华中科技大学基础医学院博士研究生谭萱，湖北疾病预防控制中心蔡昆和药学院李佳佳为本文共同第一作者，丁彬彬教授和武汉大学生命科学学院覃雅丽教授为论文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金重大研究计划“细胞器互作网络及其功能研究”培育项目和国家自然科学基金联合基金重点支持项目的资助。
（来源：生命科学前沿）
参考文献：
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链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00297-8