睡眠对人类健康至关重要。慢性失眠是指每周至少三天、连续3个月以上的睡眠紊乱，全球流行率大约在10-20%之间；其特征为入睡难、半夜易醒、早醒，同时伴有白天疲劳、注意力不集中和情绪不稳定等。流行病学研究表明，慢性失眠能够显著增加心血管疾病和2型糖尿病等心血管代谢病的风险。因此，寻找到能够调控或者减缓慢性失眠危害的方法将对心血管代谢病等慢病的预防具有重要意义。
2022年5月30日，西湖大学郑钜圣团队联合中山大学陈裕明团队、南方医科大学周宏伟团队在 Nature Communications 在线发表了题为“The gut microbiota-bile acid axis links the positive association between chronic insomnia and cardiometabolic diseases”的最新研究成果，基于约8千人的两个中国人群多组学临床队列，首次揭示肠道微生物-胆汁酸轴可能介导了慢性失眠对心血管代谢病的不良影响，鉴定出介导慢性失眠与心血管代谢病正向关联的主要菌属和胆汁酸，发现长期饮茶习惯有助于缓解慢性失眠带来的肠道菌群和胆汁酸代谢失衡，为预防或治疗慢性失眠导致的代谢紊乱及相关疾病提供了新的干预靶点和机理上的启示。
肠道微生物和大脑一样拥有昼夜节律，且两者互相影响。那么，慢性失眠是否与肠道微生物组具有密切关系？慢性失眠是否能够通过调控肠道微生物组从而影响心血管代谢性疾病的发生？这些问题与人们的健康息息相关，但至今仍然没有答案。由于小鼠、大鼠等常用模式生物与人类的肠道菌群差异极大，其转化价值比较有限；而基于大型人群临床队列的研究可直接使人们观察到菌群与风险因子或疾病的关联，前瞻性时序数据则可以帮助科学家进行因果推断。因此，针对失眠、肠道菌群与心血管代谢病的相互关系这个科学问题，开展前瞻性的临床队列研究具有重要科学价值与公共健康意义。
针对以上科学问题，郑钜圣团队与多个国内团队开展合作，以广州居民营养与健康队列（Guangzhou Nutrition and Health Study, GNHS）为发现队列，以广东微生物组计划队列（Guangdong Gut Microbiome Project, GGMP）为验证队列，利用多点随访数据（平均6.2年）和高通量多组学数据，发现了长期慢性失眠导致的肠道微生物组和胆汁酸代谢物变化规律，揭示了肠道微生物组和胆汁酸在慢性失眠-心血管代谢性疾病联系中的关键中介作用。GNHS队列是一个包含四千多名参与者的广州中老年人队列（45-75岁），从2008-2013年间基线招募开始，每三年对所有的参与者进行跟踪随访。GGMP队列是一个包含一万多名参与者的大型人群队列（18-97岁），参与者分别来自广东省的14个不同地域。
研究示意图
研究团队基于前瞻性数据发现，长期慢性失眠与肠道菌群α-多样性指标显著负相关，包括物种观察指数（p < 0.01），香浓指数（p < 0.05），Chao 1指数（p < 0.001）和ACE指数（p < 0.001）；与β-多样性显著相关（p < 0.01）。长期慢性失眠的特征肠道菌属是Ruminococcaceae UCG-002和Ruminococcaceae UCG-003，两者均被慢性失眠显著下调。长期慢性失眠可能会导致初级胆汁酸（鼠胆酸MCA和正胆酸NorCA）升高，以及次级胆汁酸（异石胆酸IsoLCA、石胆酸LCA和熊去氧胆酸UDCA）下降。研究团队进一步通过基于偏相关系数的共线网络分析发现，长期慢性失眠降低的特征肠道菌属（Ruminococcaceae UCG-002和Ruminococcaceae UCG-003）与次级胆汁酸（IsoLCA, LCA和UDCA）显著正相关，与初级胆汁酸（MCA和NorCA）显著负相关（p<0.001）。这些结果提示，长期慢性失眠状态可能对肠道微生物-胆汁酸轴有显著影响。
为了进一步探究长期失眠状态的特征肠道菌属和特征胆汁酸是否影响心血管代谢病，研究团队在GNHS和GGMP两个临床队列中进行了系统的菌群-疾病谱图分析。发现Ruminococcaceae UCG-002和Ruminococcaceae UCG-003均与代谢综合征（OR: 0.82, 95% CI: 0.72–0.93; OR: 0.82, 95% CI: 0.77–0.88）、2型糖尿病 （OR: 0.84, 95% CI: 0.75–0.95; OR: 0.87, 95% CI: 0.81–0.95）、血脂紊乱（OR: 0.91, 95% CI: 0.87–0.95; OR: 0.88, 95% CI: 0.84–0.92）和冠心病（OR: 0.88, 95% CI: 0.82–0.94; OR: 0.93, 95% CI: 0.87–0.99）显著负相关。
有趣的是，Ruminococcaceae UCG-002与性别对血脂紊乱的患病风险存在显著的交互作用（pinteraction=0.003）。性别分层分析表明，Ruminococcaceae UCG-002与血脂紊乱的负向关联在男性中显著(OR: 0.87, 95% CI: 0.81–0.93)，而在女性中不显著(OR: 0.96, 95% CI: 0.88–1.05)。在GNHS中进一步的长期随访研究（平均3年）发现，基线肠道Ruminococcaceae UCG-002和Ruminococcaceae UCG-003两种菌属水平越高，对应的未来新发血脂紊乱风险越低：两种菌水平每增加一个标准差，血脂紊乱发病风险分别下降28%和26%。
为了进一步探究胆汁酸是否介导长期慢性失眠相关的肠道菌群与代谢性疾病的关系，研究团队采用因果中介分析发现，MCA和NorCA两种胆汁酸分别介导Ruminococcaceae UCG-002与代谢综合征（50.8%, pmediation < 0.001;32.9%, pmediation < 0.001），以及Ruminococcaceae UCG-003与代谢综合征（39.5%, pmediation < 0.001; 31.9%, pmediation < 0.001）的负向关联。IsoLCA介导Ruminococcaceae UCG-002与2型糖尿病（41.7%, pmediation = 0.040），以及 Ruminococcaceae UCG-003与2型糖尿病（53.2%, pmediation < 0.001）的负向关联。这些结果表明肠道微生物-胆汁酸轴可能连接了慢性失眠与代谢性疾病的关联。
接着，研究团队系统地探索了饮食营养与慢性失眠相关肠道菌属及胆汁酸的前瞻性关系。基于6年随访数据发现，长期饮茶在慢病人群和健康人群中均与慢性失眠相关的肠道菌群、胆汁酸密切相关，提示饮茶可能对慢性失眠-代谢性疾病的关系有一定调节作用。
长期慢性失眠与肠道微生物、胆汁酸的关系
胆汁酸对肠道微生物-代谢病关系的中介作用
长期饮茶、肠道微生物-胆汁酸轴与代谢病的关系示意图
综上所述，该研究发现了慢性失眠影响的肠道微生物组和胆汁酸标记物，并首次提示慢性失眠可通过影响肠道微生物-胆汁酸轴从而升高代谢性疾病的发病风险。6年的长期饮食随访信息显示长期饮茶习惯有助于缓解慢性失眠带来的肠道菌群和胆汁酸代谢紊乱。以上发现为预防或治疗慢性失眠对代谢健康的不良影响提供了新的应对策略以及潜在干预靶点。
西湖大学助理研究员蒋增良博士、中山大学博士生卓来宝以及南方医科大学何彦教授为本文共同第一作者，郑钜圣、陈裕明、周宏伟教授是本文的共同通讯作者。
西湖大学郑钜圣团队致力于精准营养与计算医学领域的跨学科研究，基于人体和人群队列生物大数据，结合基因组、代谢组、微生物组和蛋白质组等手段，探索发现人类疾病的全新营养或者药物干预靶点，制定新型精准营养和生活方式干预策略。近几年，郑钜圣团队已经在人体肠道微生物组领域做出了一系列原创性发现（Nat Commun 2022; Gut 2022; Adv Sci 2022; Diabetes Care 2021; Microbiome 2020）。欢迎流行病学、生物信息学、计算生物学、计算机科学等对多学科交叉研究感兴趣的朋友加盟（博士生、博士后等岗位）。
（来源：医诺维）
原文出处：Jiang Z, Zhuo LB, He Y, et al. The gut microbiota-bile acid axis links the positive association between chronic insomnia and cardiometabolic diseases. Nat Commun. 2022 May 30;13(1):3002. doi: 10.1038/s41467-022-30712-x. PMID: 35637254.
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35637254/