南京医科大学多单位合作发现幽门螺杆菌引起胃癌的潜在机理
发布时间:2022-06-08作者:信息来源:

 

幽门螺杆菌(H. pylori )感染是胃癌的主要危险因素。成纤维细胞生长因子受体在幽门螺杆菌介导的胃肿瘤发生中的作用仍然很大程度上未知。本研究调查了胃癌中幽门螺杆菌、炎症和 FGFR4 之间的分子和机制联系。

  2022516日,迈阿密大学Wael El-Rifai团队(南京医科大学为第一单位,Zhang Xing为第一作者)在GastroenterologyIF=23)在线发表题为Induction of FGFR4 by H. pylori via STAT3 with a feedforward activation loop involving SRC signaling in gastric cancer的研究论文,该研究使用 TCGA 数据分析 FGFR 家族成员,然后进行验证,表明 FGFR4 mRNA 是人胃癌组织样本中最显著过表达的成员(P < .001)。该研究还在小鼠模型的胃发育不良和腺癌病变中检测到高水平的 Fgfr4 mRNA 和蛋白质。J1667.13  PMSS1 CagA+ H. pylori 菌株在体外和体内模型中诱导 FGFR4 mRNA 和蛋白质表达。这与 STAT3 的一致激活有关。FGFR4 启动子的分析表明 STAT3 有几个推定的结合位点。使用 ChIP 测定和含有推定的 STAT3 结合位点及其突变体的 FGFR 启动子荧光素酶报告基因,该研究证实了 STAT3  FGFR4 启动子上的直接功能结合。从机制上讲,该研究还发现了 FGFR4  STAT3 之间的前馈激活环,其中 FGF19-FGFR4 轴在以 SRC 依赖性方式激活 STAT3 中起重要作用。在功能上,该研究发现 FGFR4 可以防止幽门螺杆菌诱导的 DNA 损伤和细胞死亡。

  总之,该研究结果证明了感染、炎症和 FGFR4 激活之间的联系,其中 FGFR4  STAT3 之间的前馈激活环是通过 SRC 建立以响应幽门螺杆菌感染的。

  

  根据 2020 年全球癌症统计(GLOBOCAN),胃癌是全球第五大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因。此外,胃癌患者往往在晚期被诊断为远处转移和化疗耐药。根据 NCI  SEER 数据库,胃癌患者的综合 5 年生存率约为 30%。因此,迫切需要更好地了解驱动胃肿瘤发生的生物学机制,以改进当前的诊断、预后和治疗方法。

  幽门螺杆菌 (H. pylori) 感染是胃癌最常见的危险因素,影响着世界上一半以上的人口。世界卫生组织已将幽门螺杆菌列为 I 类致癌物。幽门螺杆菌感染与慢性胃炎、消化性溃疡和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤密切相关。此外,慢性感染可导致从胃萎缩、肠化生、不典型增生,最后发展为腺癌。此外,慢性幽门螺杆菌感染可导致新出现的致瘤胃细胞群体,这些细胞可以存活并与高水平的 DNA 损伤共存。这些异常的致瘤性胃上皮细胞介导进展为胃癌。

  在幽门螺杆菌感染期间,干扰素和白细胞介素等多种细胞因子在调节免疫和炎症反应中起着至关重要的作用。例如,STAT3 及其下游信号靶点在胃癌发生过程中被激活,在癌症的发生、进展和患者的不良生存中发挥着重要作用。STAT3 的激活是一个多步骤过程,从幽门螺杆菌感染早期阶段正常细胞中的瞬时激活到肿瘤胃细胞中的持续磷酸化/激活状态。上游酪氨酸激酶,如 EGFRSRC  JAK,是响应感染和基因毒性应激刺激的 STAT3 激活的关键介质。

  成纤维细胞生长因子受体 (FGFRs) 是跨膜酪氨酸激酶受体的基因家族,可激活重要的下游信号通路。一些已知的 FGFRs 的典型下游信号通路包括 RAS-MAPKPI3K-AKT  PLCγ-Ca2+-PKCFGFR  FGF 配体表达模式是癌症发生和进展过程中依赖于环境的生物学和机制功能的基础。在 FGFRs 中,据报道 FGFR4 可促进多种癌症类型的癌细胞增殖、侵袭、存活和化学抗性。据报道,FGF19-FGFR4 依赖性信号传导是肝细胞癌发展的关键途径。

  

  文章模式图(图源自Gastroenterology 

  尽管有许多研究表明 FGFR 家族成员在胃癌中过表达,但幽门螺杆菌的作用仍未完全了解。因此,本研究对胃癌数据集中的 FGFR 家族成员进行了系统分析。基于这些发现,该研究专注于研究幽门螺杆菌感染、炎症和 FGFR4 激活之间的联系。该研究发现 FGFR4 作为 STAT3 的直接转录靶标,其中 SRC 介导 FGFR4  STAT3 之间的正前馈循环以响应幽门螺杆菌感染。

  该研究使用 TCGA 数据分析 FGFR 家族成员,然后进行验证,表明 FGFR4 mRNA 是人胃癌组织样本中最显著过表达的成员 (P < .001)该研究还在小鼠模型的胃发育不良和腺癌病变中检测到高水平的 Fgfr4 mRNA 和蛋白质。J1667.13  PMSS1 CagA+ H. pylori 菌株在体外和体内模型中诱导 FGFR4 mRNA 和蛋白质表达。这与 STAT3 的一致激活有关。FGFR4 启动子的分析表明 STAT3 有几个推定的结合位点。

  使用 ChIP 测定和含有推定的 STAT3 结合位点及其突变体的 FGFR 启动子荧光素酶报告基因,该研究证实了 STAT3  FGFR4 启动子上的直接功能结合。从机制上讲,该研究还发现了 FGFR4  STAT3 之间的前馈激活环,其中 FGF19-FGFR4 轴在以 SRC 依赖性方式激活 STAT3 中起重要作用。在功能上,该研究发现 FGFR4 可以防止幽门螺杆菌诱导的 DNA 损伤和细胞死亡。

  总之,该研究结果证明了感染、炎症和 FGFR4 激活之间的联系,其中 FGFR4  STAT3 之间的前馈激活环是通过 SRC 建立以响应幽门螺杆菌感染的。

  

   (来源:iNature

  原文出处:Xing Zhang, Mohammed Soutto, Zheng Chen, et al. Induction of FGFR4 by H. pylori via STAT3 with a feedforward activation loop involving SRC signaling in gastric cancer[J]. Gastroenterology. 2022.

  链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508522005054